Projekts nr. 3. „Diabēta komplikāciju izpēte un kardiovaskulāro preparātu bioloģiskā aktivitāte"

Projekta pārskata seminārs 10.04.2012.

Projekta pārskata seminārs 17.11.2010.

Projekta publikācijas 2011

Projekta publikācijas 2010

Projekta vadītājs:

Osvalds Pugovičs, Dr. chem., Latvijas Organiskās sintēzes institūts

Līdzvadītāja:

Maija Dambrova, Dr. pharm, Latvijas Organiskās sintēzes institūts

Projekta mērķis:

Meklēt jaunus mērķproteīnus jaunu zāļu un diagnostikas metožu izstrādei; testēt jaunās zāļu kandidātvielas un apstiprināt teorētiskās hipotēzes, atsevišķu mērķproteīnu - γ-butirobetaīna hidroksilāzes un karnitīna acetiltransferāzes - mijiedarbības pētījumi ar zināmiem un jauniem ligandiem, lai izveidotu adekvātu farmakoforo modeli.

Projekta uzdevumi:

  1. Veikt molekulāro mehānismu pētījumus ar metabolo sindromu un kardiovaskulārajām saslimšanām saistītos eksperimentālajos modeļos in vivo izmēģinājumu dzīvniekos un in vitro šūnu kultūrās, kā arī un klīniskajā materiālā, paredzot metaboloma metodikas izmantošanu, kas palīdzēs analizēt Latvijas iedzīvotājiem raksturīgo diabēta komplikāciju ģenētiskos un medicīniskos cēloņus;
  2. Noskaidrot ogļhidrātu metabolisma ietekmējošu savienojumu un to kombināciju lietošanas ietekmi uz diabēta mikro- un makro-vaskulāro komplikāciju attīstību eksperimentālajos laboratorijas dzīvnieku modeļos, paredzot jaunsintezēto un receptoru skrīningā identificēto kandidātvielu in vivo eksperimentālo pārbaudi. Tādējādi tiks identificēti jauni terapeitiskie mērķi un radīti jauni farmakoterapijas aģentus kompleksai iedarbībai uz šiem mērķiem.
  3. Pētīt L-karnitīna biopieejamības modulācijas sekas ar enerģijas metabolismu saistītajos signālceļos un to modulācijas iespējas, izmantojot γ-butirobetaīna (GBB) hidroksilāzes enzīma modeli kā farmakoforu, diabēta mikro- un makro- vaskulāro komplikāciju kompleksai aizkavēšanai.
  4. Novērtēt dažādu NO sintāžu ekspresiju 1. tipa cukura diabēta modelī slimības attīstības gaitā saistībā ar kardiovaskulārajām diabēta komplikācijām un meklēt iespējas to ietekmēt ar farmakoloģiskiem līdzekļiem.
  5. Izstrādāt metodi γ - butirobetaīnhidroksilāzes (EC 1.14.11.1) - nozīmīga enerģijas metabolisma ķēdes fermenta- producēšanai un attīrīšanai, noteikt proteīna trīsdimensionālo struktūru ar rentgenstruktūranalīzes palīdzību. Veikt γ - butirobetaīnhidroksilāzes un karnitīna acetiltransferāzes kompleksācijas eksperimentus ar dažādiem ligandiem, izmantojot kodolmagnētiskās rezonanses spektroskopiju. No iegūtajiem datiem tiks radīts mērķa enzīma modelis, ko varēs izmantot racionālai jaunu ligandu prognozēšanai un in silico skrīningam.